venerdì 4 luglio 2014

Gene MDR1

La mutazione del gene MDR1 del cane può determinare intossicazione in seguito all’utilizzo di farmaci comunemente impiegati nella pratica clinica, come antiparassitari, anestetici e farmaci che agiscono sul sistema gastro-enterico; è quindi un argomento che suscita grande interesse sia nei proprietari di cani delle razze coinvolte sia nei veterinari.

L’attività di molti farmaci dipende dalla loro capacità di attraversare le barriere dell’organismo per raggiungere il loro organo o tessuto bersaglio. L’entità dell’assorbimento e dell’escrezione degli xenobiotici è regolata da molti fattori, fra cui proteine di membrana denominate P-glicoproteine (P-gp).

Le P-gp svolgono un ruolo importante nel proteggere l’organismo da molti xenobiotici: esse sono infatti fondamentali per il trasporto di molti farmaci, tossici ed antibiotici di uso comune, ed intervengono sia nella fase di assorbimento sia in quella di escrezione. Le P-gp sono caratterizzate da bassa specificità di substrato (al momento si conoscono più di 20 principi farmacologicamente attivi in grado di legarsi a queste proteine), e la loro funzionalità è marcatamente influenzata da polimorfismi genetici, che spiegano i fenomeni di neurotossicità in alcuni cani di razza Collie trattati con dosi normalmente ben tollerate di ivermectina, moxidectina o loperamide.

MDR1 è un gene che, in condizioni di normalità, codifica per P-gp. Nei cani con la mutazione per il gene MDR1, la penetrazione a livello encefalico di alcuni farmaci è aumentata. Questi animali vanno incontro a neurotossicosi a causa della sottoespressione di P-gp a livello encefalico anche quando i medicinali vengono somministrati ai normali dosaggi terapeutici, come nel caso dell’ivermectina e della doramectina.

Questa mutazione è stata recentemente descritta in diversi Paesi: negli Stati Uniti approssimativamente tre Collie su quattro presentano la mutazione MDR1. La frequenza è sovrapponibile in Francia ed Australia; si può quindi presumere che anche nel resto del mondo molti Collie presentino la mutazione.

gene-mdr1

lLa mutazione MDR1 è stata riscontrata anche nel Pastore delle Shetland, nel Pastore Australiano, nell’Old English Sheepdogs, nel Pastore Inglese, nel PT, nel Whippet a pelo lungo, nel Silken Windhounds ed in molti meticci.

   

Breed

Approximate Frequency

Australian Shepherd

50%

Australian Shepherd, Mini

50%

Border Collie

< 5%

Collie

70 %

English Shepherd

15 %

German Shepherd

10 %

Herding Breed Cross

10 %

Long-haired Whippet

65 %

McNab

30 %

Mixed Breed

5 %

Old English Sheepdog

5 %

Shetland Sheepdog

15 %

Silken Windhound

30 %

L’unico modo per diagnosticare la mutazione MDR1 è il test genetico. L’esito del test potrà essere triplice:

·   Soggetto (NON SENSIBILE) avente entrambi gli alleli del gene in questione esenti da delezione. Non svilupperà alcuna reazione tossica nei confronti dei sopracitati farmaci;

·  Soggetto portatore della delezione (MODERATAMENTE SENSIBILE), avente un solo allele deleto. Questo sarà un cane con una moderata sensibilità nei confronti dei principi farmacologici elencati precedentemente, in grado di trasmettere al 50% della progenie la propria alterazione genetica;

·   Soggetto avente entrambi gli alleli deleti (SENSIBILE). Questo invece sarà un cane che svilupperà violente reazioni neurotossiche e che trasmetterà alla totalità della prole la propria alterazione genetica.

Risultati e interpretazione:

wt/wt: esente da delezione dell’esone 5 del gene MDR1 nt230(del4)

wt/del: portatore della delezione dell’esone 5 del gene MDR1 nt230(del4)

del/del: omozigote per la delezione dell’esone 5 del gene MDR1 nt230(del4)

I sintomi clinici sono rappresentati da ipersalivazione, atassia locomotoria, difficoltà respiratorie, cecità, coma e morte. I sintomi saranno più gravi (letali) in quei soggetti in cui entrambi gli alleli del gene MDR1 sono affetti da mutazione (soggetti omozigoti per la delezione dell’esone 5 del gene MDR1 nt230(del4); meno gravi (reazione tossica) invece in quelli in cui uno solo dei due alleli è compromesso  (soggetti eterozigoti per delezione dell’esone 5 del gene MDR1 nt230(del4)).

mutazione-gene-mdr1

Le sostanze che sicuramente inducono tossicità in un soggetto con mutazione del gene MDR1 sono:

  • Acepromazina (sedativo, miorilassante, preanestetico). Nei soggetti affetti da mutazione del gene MDR1 questo farmaco tende ad indurre un maggiore e prolungato effetto sedativo. Si raccomanda pertanto di ridurre la dose del 25% nei soggetti eterozigoti e dal 30% al 50% negli omozigoti.

  • Butorfanolo (analgesico, preanestetico). Come per acepromazina.

  • Emodepside (Profender) (antiparassitario). È registrato per il gatto solo negli USA, ma è registrato per il cane in altri Paesi. In cani colpiti dalla mutazione determina neurotossicità.

  • Eritromicina. Può causare sintomi neurologici. Un solo caso descritto.

  • Ivermectina (antiparassitario). La dose consigliata di 6 microgrammi/chilo    per la prevenzione delle parassitosi cardio-polmonari è considerata sicura negli eterozigoti; quella di 300-600 microgrammi/chilo (indicata per il trattamento antiparassitario) risulta neurotossica per i soggetti omozigoti e potenzialmente tossica negli eterozigoti.

  • Loperamide (antidiarroico). Al dosaggio indicato per il trattamento della diarrea questo farmaco induce tossicità neurologica nei soggetti con mutazione del gene MDR1. Questo farmaco deve quindi essere evitato in tutti i cani affetti dalla mutazione.

  • Selamectina, milbemicina, moxidectina (antiparassitari). Sono considerate sicure per i cani affetti da mutazione del gene MDR1 se somministrati come profilassi per le parassitosi cardio-polmonari. Ad un dosaggio 10-20 volte superiore a quello raccomandato inducono tossicità neurologica;

  • Vincristina,Vinblastina, Doxorubicina (chemioterapici). Da studi ancora in corso emerge come nei soggetti affetti da mutazione del gene MDR1 ci sia una maggiore incidenza rispetto ai soggetti sani di sintomi quali vomito, diarrea, anoressia dopo assunzione di tali farmaci a dosaggi terapeutici. Si raccomanda pertanto di ridurre la dose somministrata del 25%-30%. Questi pazienti devono inoltre essere strettamente monitorati durante il trattamento per poter identificare precocemente eventuali reazioni avverse.

mutazione-mdr1

Farmaci che pur essendo escreti dalle P-gp sembrano essere ben tollerati dai cani con la mutazione MDR1

  • Ciclosporina (immunosoppressore). Pur essendo un farmaco veicolato dalla proteina codificata dal gene MDR1, non si conoscono ancora i suoi reali effetti tossici nei soggetti con mutazione del gene in questione. Pertanto non si raccomanda una diminuzione di dosaggio, ma solo un attento monitoraggio dell’animale dopo la somministrazione.

  • Diqossina (farmaco cardio-attivo). Come per ciclosporina

  • Doxiciclina (antibatterico). Come per ciclosporina.

Farmaci che sembrano essere escreti dalle P-gp ma che sembrano essere ben tollerati dai cani con la mutazione MDR1

  • Morfina, Buprenorfina, Fentanil (analgesici). Si ritiene che queste molecole vengano escrete dalle P-gp anche nel cane in base agli studi effettuati sull’uomo. Gli studi fino ad ora effettuati non sono in grado di attribuire loro nessun effetto tossico in soggetti affetti da mutazione del gene MDR1.

I seguenti farmaci sembrano essere escreti dalle P-gp nell’uomo, ma attualmente non esistono dati riguardo la specie canina. Si consiglia quindi cautela in caso di somministrazione a cani affetti dalla mutazione.

  • Domperidone

  • Etoposide

  • Mitoxantrone

  • Ondansetron

  • Paclitaxel

  • Rifampicina

Esistono molti altri farmaci per cui è stata dimostrata l’escrezione mediante le P-gp, ma attualmente non ci sono dati riguardanti il cane.

Presso la nostra struttura vi seguiremo in tutte le fasi del percorso diagnostico, dal prelievo del materiale genetico, alla spedizione dei campioni fino alla ricezione dei risultati ed all’impostazione della soluzione personalizzata per il vostro caso; abbiamo inoltre predisposto protocolli terapeutici ed anestesiologici indicati anche nei soggetti colpiti dalla mutazione.

A cura della dott.ssa Claudia Gaviglio della .

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